Présentation à l’OPECST — Christine Cotton (5 avril 2022)

Source : https://christinecotton.com/Presentation-CC-OPECTS-2022-04-05.pdf. Texte extrait automatiquement (diapositives).

Evaluation des pratiques méthodologiques mises en œuvre dans les essais Pfizer dans le développement de son vaccin ARN-messager contre la COVID-19 en regard des Bonnes Pratiques Cliniques Présentation OPECTS Christine COTTON 1 A Maxime Beltra Christine COTTON – 05/04/2022 - © La vérité est une science qui a de l’avenir

Plan • Mon expérience • Rappel sur les essais cliniques • Expertise de l’essai Pfizer • Efficacité • Temps de suivi / Tolérance • Immunogénicité • Conclusion sur les essais • Données de suivi • Effets indésirables et Pharmacovigilance • Données en Vie réelle • Etat des connaissances à ce jour • Conclusion générale 2 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Mon expérience 3 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Biostatisticien, ex-PDG d’une CRO Qui suis-je ? • Magistère économiste statisticien • 23 ans dans l’industrie pharmaceutique • Fondatrice et PDG de ma société pendant 22 ans : une CRO - Clinical Research Organization : sous-traitant en charge du monitoring, data-management, statistiques • Biostatisticienne, programmeur SAS® • Méthodologie des essais cliniques • Rédaction des parties statistiques des protocoles d’essai clinique, • Elaboration du Cahier Patient incluant les données à recueillir pendant l’essai • Calcul du nombre de sujets à inclure dans un essai • Elaboration des listes de randomisation • Ecriture du plan d’analyses statistiques • Programmation des analyses statistiques (SAS® : analyses descriptives, test usuels (Student, Chi-2, wilcoxon …), analyses de variance, covariance, analyses de survie (Kaplan-Meier, modèles de Cox ..), modèles multivariés, • Elaboration des tableaux à inclure dans le rapport clinique selon la recommandation ICH E3 • Expert Statisticien dans les IDMC (Independant Data Monitoring Committee) 4

Experience • Tout type d’essai dans des dommaines thérapeutiques variés : oncologie, dermatologie, système nerveux central, système gastro intestinal, maladies auto immunes, système ostéoarticulaire, odontologie, pneumologie, ophtalmologie, nutrition • Phases 1, 2, 3, 4 • Groupes parallèles, carrés latins, cross-over • Etudes observationnelles • ATU, RTU Clients AbScience, AstraZeneca, Aventis, Bausch et Lomb, Bayer, Debiopharm, Galderma, Horus, Intergroupe Francophone du Myélome, Institut de recherche Servier, Ipsen, Janssen-Cilag, Medtronic, Menarini, Orfagen, Pfizer, Pherecydes Pharma, Pierre Fabre, Roche, Sanofi, Thea, Takeda, Synthelabo, United Pharmaceutical, Virbac, Yamanouchi, Divers hospitaux https://cordis.europa.eu/project/id/601857/reporting • Data-management • Mise en place des sites Web permettant de recueillir les données des essais cliniques (data management) • Codage des effets indésirables à l’aide du dictionnaire MedDRA Christine COTTON – 05/04/2022 - © Assureur Qualité de la CRO : • Rédaction des Procédures Opératoires Standards selon les recommandations de l’industrie pharmaceutique, • Suivi de la politique qualité et des indicateurs • Multiples audits

Rappel sur les essais cliniques 5 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Les niveaux de preuve Source : Niveau de preuve et gradation des recommandations de bonne pratique - Avril 2013 https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2013-06/etat_des_lieux_niveau_preuve_gradation.pdf 6 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Les études en vie réelle ont donc un niveau de preuve bien inférieur à celui des essais. Les décisions de santé se basent depuis plus d’un an sur les études en vie réelle et non sur les résultats des essais cliniques.

Cadre Général des essais • Pour tout Nouveau médicament ou vaccin, nécessité de faire des Essais cliniques : • Basés sur des critères cliniques représentatifs de la maladie Si on veut tester un traitement contre l’Hypertrophie Bégnigne de la Prostate, score somme de symptômes liés à la miction : combien de fois, difficulté à se retenir … on ne mesure pas la fièvre • C’est donc une question de méthodologie : • choix du critère principal d’efficacité, • choix des analyses, • choix des temps de mesure (visites), • choix du mode de recueil des données … • Calculs réalisés par des biostatisticiens et non pas par des médecins, nombre de patients à inclure dans les essais, analyses à réaliser pour fournir les résultats 7 • 3 phases de développement chez l’homme après les tests chez les animaux, Phase 1 chez des volontaires pour évaluer la tolérance, Phase 2, recherche de dose, Phase 3 essai pivotal, essai confirmatoire, c’est celui qui donne lieu à l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) si les résultats sont concluants Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Intervenants dans un essai 8 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Règlementation Des centaines de directives et recommandations à suivre regroupées sous le nom de Bonnes Pratiques Cliniques à suivre https://www.ich.org (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e-6-r2-guideline-good-clinical-practice-step-5_en.pdf • D’homogénéiser les pratiques au niveau monde • De minimiser le risque d’erreur dans l’évaluation du bénéfice / risque afin de se prémunir de tout risque d’utiliser en vie réelle un produit potentiellement inefficace voire dangereux.

Balance Bénéfice / Risque dans le cas d’un vaccin Bénéfice Risque Efficacité / immunogénicité Evénements indésirables Nécessité d’avoir une méthodologie capable d’identifier les éléments susceptibles de faire dévier les résultats de leur valeur réelle, ces éléments portent le nom de biais. Certains biais proviennent, entre autres, Du calcul des critères en eux-mêmes D’une mauvaise qualité de suivi des participants au sein des centres réduisant la qualité des données reportées De la non randomisation, par exemple une affectation des traitements telle que les sujets à faible risque sont systématiquement affectés à un traitement. 9 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

« Il est communément admis que le risque est défini comme la combinaison de la probabilité d’occurrence d’un dommage et de la gravité de ce dommage. …. En ce qui concerne les produits pharmaceutiques, bien qu’il existe une variété de parties prenantes, y compris les patients et les médecins, ainsi que le gouvernement et l’industrie, la protection du patient par la gestion du risque pour la qualité doit être considérée comme primordiale. » https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%20Guideline.pdf 10 Définition du Risque

« Le promoteur doit mettre en place un système de gestion de la qualité à toutes les étapes du processus d’essai. Il doit se concentrer sur les activités essentielles à la protection des sujets humains et à la fiabilité des résultats de l’essai. Au cours de l’élaboration du protocole, le promoteur doit identifier les processus et les données qui sont essentiels pour assurer la protection des sujets humains et la fiabilité des résultats de l’essai. Les risques doivent être envisagés tant au niveau du système (p. ex. procédures opératoires normalisées, systèmes informatisés, personnel) qu’au niveau de l’essai clinique (conception de l’essai, collecte des données, processus de consentement éclairé). Des limites de tolérance de qualité prédéfinies doivent être établies, en prenant en considération les caractéristiques médicales et statistiques des variables ainsi que le plan statistique de l’essai, afin d’identifier les problèmes systématiques susceptibles d’avoir un impact sur la sécurité des sujets ou la fiabilité des résultats de l’essai. » Cf page 21 du Guideline 5.0 Gestion de la qualité Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Des vaccins expérimentaux ? Pfizer https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728?term=pfizer&cond=Covid19&draw=2 Moderna https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04470427?term=mRNA1273&draw=2 11 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Les essais sont toujours en cours pour tout participant n’ayant atteint la fin du suivi quel que soit son âge, adulte, adolescent, enfant. Les vaccins anti-covid sont des produits expérimentaux autorisés à titre dérogatoire.

Développement Clinique habituel versus vaccins COVID-19 BARDA/ASPR/HHS https://www.fda.gov/media/143560/download Développement classique Développement accéléré 12 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Expertise de l’essai Pfizer 13 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Je n’ai pas examiné QUE le protocole, c’est en mettant en regard le protocole et les résultats qu’on peut identifier les problèmes, le protocole seul a été écrit selon les modèles des protocoles vaccins. Les problèmes ici proviennent du fait que les autres vaccins mis sur le marché sur la base de templates similaires • ne concernaient pas une maladie peu connue telle que le covid notamment début 2020 • ne concernaient pas un produit innovant jamais utilisé auparavant • n’avaient pas vocation à être administrés à des milliards d’êtres humains sur la planète entière • que les essais Covid ont eu un développement accéléré comme jamais vu auparavant • que ces essais ont en plus bénéficié des procédures « fast track » permettant • un examen prioritaire • une approbation accélérée, • une Rolling Review, le laboratoire pouvant soumettre des sections complètes de sa demande de licence biologique (BLA) ou de sa demande de nouveau médicament (NDA) à l’examen de la FDA, plutôt que d’attendre que chaque section de la NDA soit terminée avant que l’ensemble de la demande puisse être examiné. En général, l’examen de la BLA ou de la NDA ne commence pas avant que la société pharmaceutique ait soumis l’ensemble de la demande à la FDA. • https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/fast-track Je n’ai jamais travaillé directement sur des essais vaccins, mon expertise ne porte pas sur le produit mais essentiellement sur les méthodologies statistiques qui, quel que soit le domaine, restent régies par les mêmes normes de qualité et de rigueur, la notion de biais ne dépendant pas du domaine clinique dans lequel on travaille. Il fallait également un peu de recul sur la maladie en vie réelle (contaminations post-vaccination), sur les effets indésirables et examiner les rapports successifs pour valider l’existence de biais ou non. 14 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Q2. Vous avez examiné le protocole de l’essai clinique réalisé par Pfizer/BioNTech pour l’obtention d’une AMM pour le vaccin Comirnaty. D’après votre propre expérience des essais cliniques, éventuellement pour d’autres vaccins, quels éléments ont retenu votre attention ? Documents examinés • Les protocoles d’étude clinique : https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2107456/suppl_file/nejmoa2107456_protocol.pdf • Les rapports cliniques • Du 10/12/2020 : rapport de 92 pages https://www.fda.gov/media/144246/download rapport de 53 pages https://www.fda.gov/media/144245/download • Du 09/04/2021 : https://www.fda.gov/media/148542/download • Du 26/10/2021 : https://www.fda.gov/media/153409/download • Analyse cumulative des rapports d’événements indésirables postérieurs à l’autorisation du 28/02/2021 https://phmpt.org/wp-content/uploads/2021/11/5.3.6-postmarketing-experience.pdf • Plans successifs de Gestion des Risques - Dernière mise à jour le 26/11/2021 : https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/comirnaty-epar-risk-management-plan_en.pdf • Présentation Pfizer au CDC du 22/09/2021 https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-09-22/02-COVID-Gruber-508.pdf • Audit de la FDA : https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/comirnaty • Affaire Ventavia : https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2635 15 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

• Randomisé : produit expérimental attribué selon un design prédéfini ou des facteurs de stratification • Contrôlé : versus placebo, 0.9% solution saline • En aveugle : pour le participant, l’investigateur, le coordinateur, le personnel du site, l’apparence physique des candidats et du placebo peuvent être différents. Le personnel en charge du stockage, distribution, préparation et administration ne sont pas en aveugle • Phase 1,2 : plusieurs doses de candidats vaccines, candidat vaccin BNT162b2 à une dose de 30 μg sélectionné après la Phase 2 • Multicentrique : plusieurs sites cliniques • Objectif de la Phase 2-3 : évaluer l’efficacité du BNT162b2 dans la prévention du development du COVID19 symptomatique à partir de 7 jours après la 2eme dose de vaccin chez les participants sans infection COVID-19. • Population : • Protocole initial : plus de 18 ans • Amendement 6 du 8 Septembre 2020 permet d’inclure les 16-17 ans • Amendement 7 du 9 Octobre 2020 étend la population aux 12-15 ans • …. Caractéristiques de l’essai de phase 3 COVID-19 Pfizer 16 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

• Calendrier des visites • Visite 1 : 1ere dose placebo ou candidat vaccin Jour 1 • Visite 2 : 2ème dose qui doit être injectée entre 19 et 23 jours après la 1ère visite • Visite 3 : à 1 semaine après la dose 2 phase 1-2, supprimée de la phase 3 • Visite 4 : à 2 semaines après la dose 2 phase 1-2, supprimée de la phase 3 • Visite 5 : à 1 mois après la dose 2 • Visite 6 : à 6 mois après la dose 2 • Visite 7 : à 12 mois après la dose 2 • Visite 8 : à 24 mois après la dose 2 Caractéristiques de l’essai de phase 3 COVID-19 Pfizer 17 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

[Frise chronologique : M1 à M25 ; V1 Dose1, V2 Dose2, V3, V4 V5, V6 V7 V8 ; Analyse intermédiaire]

Efficacité 18 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Mesure de l’Efficacité • Critère principal : première apparition de COVID-19 symptomatique à partir de 7 jours après la dose 2, défini par présence d’au moins un des symptômes suivants reportés par le participant parmi : • Fièvre, • Apparition ou augmentation de la toux, • Apparition ou augmentation d’un essoufflement, • Frissons, Apparition ou augmentation des douleurs musculaires, • Perte de goût ou d’odorat, • Maux de gorge, • Diarrhée, • Vomissement. • Et Test PCR positif Comptage du nombre de participants ayant cet événement pour chaque groupe puis comparaison statistique https://www.fda.gov/media/144246/download 44 000 participants recrutés en tout, environ 38 000 pris en compte lors de la première analyse intermédiaire en décembre 2020 0,044 % 0,88 % Résultats décembre 2020 19 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Cela ne signifie pas que 95 % des gens sont « immunisés ». En réalité, 0,88 % - 0,044 %, on a 0,84 % de covid symptomatiques confirmés en moins pour le vaccin

Méthode de déclaration des symptômes dans l’essai 20 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Evaluation méthodologique de l’efficacité https://phmpt.org/wp-content/uploads/2021/11/5.3.6-postmarketing-experience.pdf Analyse des données cumulatives de sécurité post-autorisation, des risques importants identifiés, des risques potentiels importants et des informations manquantes du 01 décembre 2020 au 28 février 2021 par le laboratoire Pfizer Dès février 2021 : taux d’infection post vaccinale en vie réelle dans les EI reportés de 4,6% = Echec vaccinal = 100 fois égal au taux d’infection de l’essai clinique qui était de 0,044 %

Analyse des EI par Pfizer • Pas de test PCR hormis à l’inclusion et lors de l’injection de la dose 2 • Le participant a la responsabilité de signaler ses symptômes au site Pas de test PCR réalisé Pas de COVID-19 = Succès pour le vaccin 21 Biais mis en évidence Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

• Report incomplet possible sur le journal électronique ou mauvaise appréciation par le participant qui n’a pas la compétence de juger son état de santé • Mauvaise appréciation par le personnel du site via une téléconsultation ou simple appel téléphonique pour les symptômes évoquant un COVID-19 ou une possible réaction au vaccin (diarrhée, vomissements, douleurs musculaires, fièvre) • Utilisation d’antipyrétiques qui suppriment les symptômes, fièvre et douleur (% d’utilisation d’antipyrétiques ≈ x 3,5 dans le groupe vaccin par rapport au groupe placebo) • Cas symptomatiques suspectés mais non confirmés presque 2 x plus nombreux dans le groupe vaccin, pourquoi ces cas sont-ils non confirmés ? • Non réponse du site

Efficacité sur les cas sévères et plus de 75 ans Cas sévères 22 Plus de 75 ans Aucune efficacité sur les cas sévères par manque de cas IC à 95 % (-124,8-96,3) Aucune efficacité sur plus de 75 ans par manque de cas IC à 95 % (-13,1-100) Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Rapport OPECST décembre 2020 https://twitter.com/JFEliaou/status/1339313680111038467?s=20&t=N5hOuOdMgelNGzp-BxhWDw Source : https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapportinformation.pdf Rapport OPECST du 15/12/2020 – pages 17 « L’efficacité n’a pu être établie pour les + de 75 ans du fait d’effectifs trop faibles » Pourquoi a-t-on véhiculé l’information que les vaccins protégeaient les plus de 75 ans sans preuve ? Aucune efficacité prouvée pour les cas sévères Pourquoi a-t-on véhiculé l’information que les vaccins empêchaient les formes graves sans preuve ?

Efficacité adolescents et enfants Source : Rapport OPECST – 06/07/2021 Les aspects scientifiques et techniques de la lutte contre la pandémie de la Covid-19 http://www.senat.fr/rap/r20-741/r20-7411.pdf 24 0,0 % 1,6 % Christine COTTON – 05/04/2022 - © Rapport Clinique - 9 avril 2021 sur les 12-15 ans Rapport Clinique – 26 octobre 2021 sur 5-11 ans https://www.fda.gov/media/153409/download https://www.fda.gov/media/153409/download Compréhension erronée des résultats : • Il ne s’agit pas de l’immunité mais du nombre de cas symptomatiques • Les essais étaient loin d’être arrivés à terme en juin 2021 Cela ne signifie pas que 100 % des adolescents sont « immunisés ». En réalité, 1,6% de covid symptomatiques (au moins 1 symptôme) confirmés en moins pour le vaccin

Efficacité adolescents et enfants Rapport Clinique – 26 octobre 2021 sur 5-11 ans Aucune efficacité démontrée sur les cas sévères 0 cas sur 1968 participants https://www.fda.gov/media/153409/download HAS Stratégie de vaccination contre la Covid-19 - Place du vaccin à ARNm COMIRNATY® chez les 5-11 ans https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-12/strategie_de_vaccination_contre_la_covid19placee_du_vaccin_a_arnm_comirnaty_chez_les_5-11_ans.pdf Rapport Clinique - 9 avril 2021 sur les 12-15 ans Aucune efficacité démontrée sur les cas sévères 0 cas sur 1983 participants HAS Stratégie de vaccination contre la Covid-19 - Place du vaccin à ARNm COMIRNATY® chez les 12-15 ans https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-06/strategie_de_vaccination_contre_la_covid19-place_du_vaccin_a_arnm_comirnaty_chez_les_12-15_ans-_recommandation.pdf https://www.fda.gov/media/153409/download 25 Risques Covid établis par la HAS Risques Covid établis par la HAS

Aucune efficacité démontrée sur la transmission https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty 26 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Toute efficacité démontrée sur le critère primaire choisi ne peut pas prétendre démontrer que le vaccin prévient la transmission du COVID-19, Transmission non étudiée donc efficacité non démontrée sur la transmission Ce que confirme les avis de la HAS et de l’ANSM dès décembre 2020 « sans impact démontré sur la transmission » « vaccin efficace pour la protection individuelle »

Rapport OPECST décembre 2020 Source : https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapport-information.pdf Rapport OPECST du 15/12/2020 27 Christine COTTON – 05/04/2022 - © « Les vaccins n’ayant été testés que pour leur capacité à empêcher la survenue de formes symptomatiques, leur action sur le portage du virus est inconnue » « il ne peut y voir d’immunité collective que lorsque la vaccination empêche la transmission » Rapport OPECST décembre 2020 28 Page 102 https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapport-information.pdf Rapport OPECST du 15/12/2020 Christine COTTON – 05/04/2022 - © « Je rappelle que pour éradiquer une maladie infectieuse, un vaccin doit à la fois prévenir les formes graves et empêcher la propagation du virus »

Conclusion efficacité Estimation douteuse du nombre réel de cas symptomatiques de COVID-19 • Conclusions sur l’efficacité démontrée du vaccin peu fiables. • Multiples biais dans le dénombrement des cas de COVID-19 symptomatiques confirmés par test PCR • Façon de gérer les participants dans l’essai clinique très surprenante puisque toute personne atteinte de COVID-19, même asymptomatique, pouvait infecter son entourage, transmettant ainsi une maladie potentiellement mortelle, ce qui n’a visiblement pas beaucoup inquiété le laboratoire alors que les politiques de santé prônent toutes un dépistage massif et un isolement visant à limiter la propagation de la maladie • Critère principal mal choisi, non représentatif de la maladie Il aurait été beaucoup plus approprié de choisir un Critère principal dénombrant tous les cas COVID-19 et pas seulement les cas symptomatiques puisque toutes les mesures sanitaires visant à contenir l’épidémie incluent le dépistage de tous les cas • Pourquoi le laboratoire n’a-t-il pas choisi de réaliser des tests PCR réguliers sur l’ensemble des participants ? • Pourquoi le laboratoire n’a-t-il pas choisi de faire des sérologies régulières pour vérifier si le participant avait eu le COVID-19 ? • Pourquoi compter à partir de 7 jours après la dose 2 sachant qu’on a énormément de cas dans les jours suivant une injection ? 29 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Conclusions non seulement erronées mais en plus non représentatives de l’épidémie

Temps de suivi / Tolérance 30 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Temps de suivi Temps Médian de suivi de 2 mois après la dose 2, temps raccourci par rapport aux anciennes directives, 6 mois minimum https://www.fda.gov/media/144246/download Rapport Clinique – 10 décembre 2020 sur les ≥ 16 ans Rapport Clinique - 9 avril 2021 sur les 12-15 ans https://www.fda.gov/media/144246/download Rapport Clinique – 26 octobre 2021 sur 5-11 ans https://www.fda.gov/media/153409/download 31 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Biais tolérance - 1 Rapport d’étude clinique – 09/04/2021 - Bénéfices inconnus et données manquantes cités page 38 • Durée de la protection • Efficacité dans certaines populations à haut risque de COVID19 sévère • Efficacité chez les personnes déjà infectées par le SARS-CoV-2 • Efficacité future du vaccin, influencée par les caractéristiques de la pandémie • L’évolution du virus et/ou les effets potentiels des co-infections. • Efficacité du vaccin contre l’infection asymptomatique • Efficacité du vaccin contre les effets à long terme de la maladie COVID-19 • Efficacité du vaccin contre la mortalité • Efficacité du vaccin contre la transmission du SARS-CoV-2. » 32 https://www.fda.gov/media/144246/download Christine COTTON – 05/04/2022 - © La courte durée d’observation des participants ne permet pas d’évaluer la sécurité à moyen et long terme, ce qui est mentionné dans le “Plan de gestion des risques du Comirnaty” pour les mois au chapitre SVII.3.2 “Présentation des informations manquantes”.

Durée de la protection inconnue « le nombre de participants au programme de développement clinique actuel est trop faible pour détecter les risques potentiels de myocardite associés à la vaccination. L’innocuité à long terme du vaccin contre la COVID-19 chez les participants âgés de 5 à <12 ans sera étudiée dans 5 études d’innocuité post-autorisation, y compris une étude de suivi de 5 ans visant à évaluer les séquelles à long terme de la myocardite / péricardite post-vaccination. » Biais tolérance - 3 Source : Rapport clinique sur les 5-11 ans du 26/10/2021 https://www.fda.gov/media/153409/download 33 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Effectifs insuffisants au moment des analyses intermédiaires pour les 12-15 ans et les 5-11 ans pour identifier les effets indésirables graves

Risques et informations manquantes Informations manquantes dans le plan de gestion des risques de novembre 2021; déjà présentes en décembre 2020 • Utilisation pendant la grossesse et l’allaitement • Utilisation chez les patients immunodéprimés • Utilisation chez les patients fragiles présentant des comorbidités (p. ex. bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO], diabète, maladie neurologique chronique, troubles cardiovasculaires). • Utilisation chez les patients présentant des maladies auto-immunes ou inflammatoires. • Interaction avec d’autres vaccins • Données de sécurité à long terme https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/comirnaty-epar-risk-management-plan_en.pdf 34 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Aucune donnée dans les essais cliniques pour l’efficacité, la tolérance, l’immunogénicité sur ces populations

Risques et informations manquantes Booster Stratégie de vaccination contre la Covid-19 Place d’un rappel par le vaccin à ARNm COMIRNATY® 13/10/2021 Page 81 https://www.hassante.fr/jcms/p_3290614/fr/strategie-de-vaccination- contre-la-covid-19-place-d-un-rappel-par-le-vaccina-arnm-comirnaty Autoriser un booster est donc une prise de risque MAXIMALE • Aucune donnée d’efficacité sur le booster ni sur Covid symptomatique/asymptomatique, formes graves, hospitalisations, décès • Aucune donnée sur la tolérance chez les patients avec comorbidité • Aucune donnée chez les sujets avec antécédent de Covid • Aucune donnée sur les femmes enceintes • Durée de la protection toujours inconnue 35

Risques et limitations déjà connus par l’OPECST décembre 2020 Source : https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapport-information.pdf - Rapport OPECST du 15/12/2020 36 Christine COTTON – 05/04/2022 - © « il n’y a pas de recul sur la tolérance à long terme (plus de 3 mois) » « Les autorités sanitaires britanniques ont recommandé de ne pas vacciner les personnes susceptibles de faire des réactions allergiques graves (typiquement celles qui ont en permanence de l’adrénaline injectable » Pourquoi la HAS a-t-elle supprimé la recommandation de ne pas vacciner les personnes susceptibles de faire des réactions allergiques graves ?

Conclusion tolérance 37 Risques significatifs reconnus pour la santé des patients dès décembre 2020 : • Anaphylaxie, • la maladie aggravée associée au vaccin (VAED). • Temps Médian de suivi de 2 mois après la dose 2, aucune conclusion possible sur la tolérance au-delà de 3 mois • Effectifs insuffisants au moment des analyses intermédiaires pour identifier les effets graves • Dissimulation effet grave lors de l’analyse intermédiaire chez les 12-15 ans (témoignage Maddie de Garay 13 ans devant le sénateur Ron Jonhson) Pourquoi cet effet n’est pas dans le rapport ? (seulement abdominal pain reporté sur l’ensemble du tableau clinique complet) Biais mis en évidence Christine COTTON – 05/04/2022 - © Evaluation de la tolérance incomplète Évaluation du risque erronée 1 effet très grave sur 1131 participants sous BNT162b2 Le vaccin aurait-il été autorisé sur les 12-15 ans si cet effet avait été reporté dans le rapport clinique ?

Immunogénicité 38 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Biais Immunogénicité Dosage des anticorps neutralisants présenté indiquait déjà une diminution de l’immunité à moins de 2 mois après la seconde dose (dosages supprimés dans la phase 3). Aveu de Pfizer “les données provenant d’Israël et des Etats-Unis suggèrent que la protection vaccinale contre le COVID-19 diminue environ 6 à 8 mois après la deuxième dose” Diminution du taux d’anticorps avant la dose 3 (avant rappel), dose de rappel mise en place pour compenser la protection du vaccin 39 https://www.fda.gov/media/144246/download Rapport du 10/12/2020 - résultats de la phase 1-2 Présentation de Pfizer au CDC 22/09/2021 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Confirmation de la chute des anticorps Source : preprint https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.08.280818v1.full.pdf Source : final https://www.nature.com/articles/s41586-021-03275-y Ce graphique se trouve Uniquement dans l’article preprint mais pas dans le final https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontechannounce-data-preclinical-studies-mrna 40 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Dans l’étude préclinique sur les macaques, on observait déjà une baisse des anticorps neutralisants à 2 mois après la dose 2

Si le dosage des anticorps avait été choisi comme critère principal, aucune AMM n’aurait été obtenue. Conclusion Immunogénicité 41 Christine COTTON – 05/04/2022 - © • Le design de l’essai (absence de dosage à 3 mois après la dose 2) a donc contribué à masquer la chute des anticorps, qui était pourtant prévisible dès le premier rapport en décembre 2020 et dans les résultats sur les macaques • Ceci est d’autant plus questionnable que le laboratoire avait prévu une dose de boost dès décembre 2020 • Pourquoi le laboratoire étudiait-il déjà un BOOST dès décembre 2020 ? Avis de la HAS de décembre 2020.

Non respect des Bonnes Pratiques Cliniques • Une employé de Ventavia, une société de recherche sous contrat, CRO, a signalé de graves violations des bonnes pratiques cliniques et d’autres pratiques répréhensibles • stockage des produits à une température inadéquate • manque de respect de l’anonymat, • erreurs dans la manipulation des échantillons, • suivi chaotique des événements indésirables graves ….. • ne pas avoir effectué de tests PCR pour tous les participants présentant des symptômes du COVID-19 afin de valider ou non la présence du cas. • Ne concerne que 3 centres ayant inclus 1000 participants mais cela met en évidence des incertitudes sur la formation, la supervision et le suivi des centres par le laboratoire, ainsi que des incertitudes sur la qualité du suivi des participants par les centres, conduisant à une sous-estimation du nombre de cas symptomatiques COVID-19, critère principal de l’étude. Ceci jette également la suspicion sur la gestion de tous les autres centres. https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2635 42 Graves violations des bonnes pratiques cliniques impactant l’évaluation de l’efficacité et de la tolérance Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Q12. Savez-vous si les autorités sanitaires ont enquêté au sujet de la dénonciation de malfaçons par une ancienne employée de Ventavia, CRO à qui Pfizer/BioNTech a délégué une partie de son essai clinique ? • La liste des structures auditées ne figurent pas sur le site de la FDA donc je ne sais pas. L’audit de la FDA, mené sur 9 centres ne permet pas de lever ces doutes, puisque, de l’aveu même de la FDA, pendant les audits menés sur les centres, « la partie sur l’intégrité des données et la vérification des inspections du BIMO (Bioresearch Monitoring) était limitée parce que l’étude était en cours et que les données requises pour la vérification et la comparaison n’étaient pas encore disponibles pour l’auditeur » https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/comirnaty https://datadashboard.fda.gov/ora/cd/inspections.htm

Date Evénement 31/07/2020 Visite 1 : randomisation, 1ère dose Nombreux antécédents et comorbidités : diabète type2, obésité, Infarctus du myocarde en 2017 19/08/2020 Visite 2 : 2ème dose 16/09/2020 Visite 3 XX.XX/2020 Visite pour Covid car symptômes toux et essoufflement, date masquée ? Le site ne sait pas si le patient a eu le COVID DDC faite pour modifier la date des symptômes en effets indésirables DDC pour test PCR non réalisé Décès COVID pneumonia Cas du participant 11281009, homme né en 1954 - Site : 1128 - Ventavia Research Group Audit-trail du Cahier patient dans Documents récents rendus publics suite à action judiciaire aux USA Page 300 Page 316 Page 329 Page 332 Page 344 Page 333 Page 361

Conclusions sur les essais 46 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

[Tableau de synthèse] Bénéfice Risque Efficacité Immunogénicité Critères mesurés Manquement ou Biais Indicateurs de Qualité sont tous AU ROUGE Report erroné des sympt. Pas de test fait Pas de COVID Confirmation car déséquilibre entre les groupes pour les sympt. Non confirmés test PCR Prise d’antipyrétiques supprimant les symptômes pouvant mener à un diagnostic COVID Pas de test fait Pas de COVID Confirmation car déséquilibre entre les groupes pour les prise de ces traitements. Pas de dosage entre 2 mois après la dose 2 et 6 mois après la dose 2 : Ecart important entre les visites A PU MASQUER la chute des anticorps Tolérance Critère principal : première apparition de COVID-19 symptomatique confirmé par test PCR à partir de 7 jours après la dose 2 Le participant a la responsabilité de signaler ses symptômes au site Dosage des anticorps / Durée de la protection Biais : éléments susceptibles de faire dévier les résultats de leur valeur réelle Temps d’observation de 2 mois médian Trop court pour moyen et long terme Taille échantillon trop faible pour mettre en évidence des cas graves, notamment sur les 12-15 ans et les 5-11 ans (≈ 2300) Maddie de Garay événement GRAVE (invalidité) non reporté dans rapport Pas de données après 2 mois après la dose 2 lors des analyses intermédiaires Pas de possibilités de conclure à une durée de protection > 3 mois Non réponse du site Pas de test fait Pas de COVID Confirmation Ventavia Nombreuses inconnues citées dans le PGR Car pop non étudiées dans essai Femmes enceintes … X Durée réelle de la protection = 4 mois Résultats non fiables Evaluation erronée du B/R Balance B R X 95 % Aucun problème de tolérance Risques reconnus : anaphylaxie, VAED, Myocardites/Péricardites 47 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Source : Niveau de preuve et gradation des recommandations de bonne pratique - Avril 2013 https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2013-06/etat_des_lieux_niveau_preuve_gradation.pdf Rappel des recommandations des BPC selon la HAS L’essai a un niveau de preuve si : • Pas de biais importants • la taille de l’échantillon est adéquate 48 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Les recommandations de la HAS confirment l’absence de validité au niveau de la preuve de cet essai clinique.

Données de suivi 49 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Données de l’essai à 6 mois - efficacité Source : Article du 15/09/2021 du New England Journal of Medecine https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2110345?articleTools=true Com Surya https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2635/rr Les résultats des analyses de l’essai Pfizer à 6 mois confirment l’efficacité des vaccins sur les cas COVID-19 symptomatiques confirmés par test PCR avec une efficacité vaccinale de 91,3 % 50 Christine COTTON – 05/04/2022 - © Les participants placebo sont autorisés voire encouragés à recevoir le vaccin. Ceci biaise la comparaison entre les groupes pour tous les critères d’évaluation rendant l’analyse finale totalement non informative 51

Mortalité due au COVID-19 ? • 1 décès Covid-19 dans le groupe vaccin • 2 décès dans le groupe placebo Mortalité totale • 15 décès dans le groupe vaccin • 14 décès dans le groupe placebo • Comment explique–t-on le décès « Unevaluable event » ? Données de l’essai à 6 mois - Décès Source : Article du 15/09/2021 du New England Journal of Medecine https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2110345?articleTools=true Christine COTTON – 05/04/2022 - © Y a-t-il un effet statistiquement démontré du vaccin sur les décès dus au COVID-19 ? Y a-t-il un effet statistiquement démontré sur la mortalité ?

Recueil des effets indésirables 52 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Rappel du protocole d’essai clinique • Effets signalés par le participant • Effets graves recueillis seulement 6 MOIS après la dernière dose ??? • Pourquoi pas jusqu’à la fin de l’essai qui se termine en mai 2024 ? Essai sur le booster • Essai sur le booster To Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy and Immunogenicity of BNT162b2 Boosting Strategies Against COVID-19 in Participants ≥12 Years of Age. • https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04955626 53 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Conclusion générale – Essais cliniques • A part un effet « démontré » sur le nombre de covid symptomatiques (au moins 1 symptôme) confirmés par test PCR 7 jours après la dose 2, les essais ne démontrent • Aucune efficacité sur les cas sévères • Aucune efficacité sur la transmission, • Aucune efficacité sur la mortalité due au COVID-19 Compte tenu du nombre de biais majeurs découlant de • la conception même de l’essai (calendrier des visites prévues, mode de signalement des symptômes évocateurs d’une infection respiratoire, mode de signalement des effets indésirables, choix d’un critère principal non approprié, absence de dosage des anticorps entre 2 mois et 6 mois après la dose 2…), • des méthodes d’analyse (analyses intermédiaires sur une durée de suivi réduite, 2 mois médian, max 3 mois), • des écarts majeurs aux Bonnes Pratiques Cliniques dans les centres investigateurs, compte tenu de la multitude de recommandations internationales à suivre pour assurer une qualité digne de ce nom Christine COTTON – 05/04/2022 - © Les résultats fournis dans les différents rapports cliniques de Pfizer, ayant été examinés dans l’urgence par les différentes autorités sanitaires, tant en termes d’efficacité, d’immunogénicité, que de sécurité ne peuvent pas être considérés comme intègres et fiables du point de vue des Bonnes Pratiques Cliniques, biaisant ainsi l’évaluation du rapport bénéfice/risque supposé favorable du vaccin Comirnaty. Aucune autorisation n’aurait jamais du être accordée sur la base de leurs résultats. Prise de risque à utiliser ces produits dès décembre 2020 54

Q4. Avez-vous les mêmes objections pour les essais cliniques conduits par Moderna ou AstraZeneca ? Je ne peux m’avancer à 100 % sur les autres vaccins si les méthodes de recueil des symptômes et des effets indésirables sont identiques. Si vous souhaitez une étude sur ces vaccins, vous pouvez me mandater dessus. Quels aspects de la procédure d’attribution d’autorisations de mise sur le marché sont à revoir, à votre avis ? Je ne suis pas compétente pour répondre à cette question. Concernant les vaccins, les problèmes viennent certainement du temps mis à examiner les documents. Q5. Comment expliquez-vous que les agences telles que l’ANSM et ses homologues n’aient pas détecté ces problèmes ou n’en soient pas venues aux mêmes conclusions que vous ? Ce n’est pas à moi de répondre à cette question, cette commission est certainement mieux placée que moi. Ma seule question est : est-ce que des biostatisticiens ont relu les rapports ? Christine COTTON – 05/04/2022 - © Habituellement oui, en aucun cas concernant ces essais dans les participants ont été recrutés dans un temps record

Sur la base de 8h de travail quotidien Les participants doivent déclarer eux-mêmes leurs effets indésirables en appelant les centres investigateurs, du fait du nombre important de participants recrutés en même temps, en cas de non réponse, les effets ne sont pas reportés d’autant plus que les écarts entre les visites après la dose 2 sont importants. J’ai préconisé dans mon rapport de demander au laboratoire Pfizer de fournir les fichiers retraçant les appels téléphoniques des participants et les rappels téléphoniques par le centre. Tous les essais vaccins de phase 3 portent sur de larges populations puisque les calculs du nombre de sujets impliquent des % de malades faibles. Plus la différence entre des produits est faible, plus le nombre de patients à recruter est important pour démontrer une différence statistiquement significative. Les effectifs sur les adolescents et les enfants sont très faibles rendant impossible la détection des événements rares.

Date / Nombre de participants / Nombre de centres / Nombre de jours / Rythme de recrutement par jour / Rythme de recrutement par heure * 27/07/2020 360 20/08/2020 11000 25 426 53 06/10/2020 37000 120 48 541,7 67,7 14/11/2020 44000 150 40 175,0 21,9 Q6. La phase III de l’essai clinique mené par Pfizer/BioNTech, dont les résultats préliminaires ont permis l’obtention d’une AMM conditionnelle, a concerné un nombre inhabituellement important de patients (plusieurs dizaines de milliers), pour obtenir les premiers résultats très rapidement. N’est-ce pas un gage de qualité en matière de détection des effets indésirables ? Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Anciennes recommandations essai vaccins https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/clinical_considerations_oct10.pdf?ua=1 Les recommandations de l’OMS de 2010 requerrait une taille d’échantillon suffisante pour détecter les effets indésirables à hauteur de 1 pour 1000. La taille des populations chez les enfants et adolescents est-elle suffisante ? La durée du suivie recommandée après la dernière dose doit être • d’au moins 6 mois pour l’évaluation de la tolérance • d’au moins 1 ans pour l’efficacité et l’immunogénicité Le suivi est donc clairement insuffisant dans l’essai Pfizer du point de vue de la qualité. Les recommandations ont été modifiées en urgence pour pouvoir autoriser ces produits, Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Effets indésirables et Pharmacovigilance 58 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Q1 - En matière de surveillance des effets indésirables, quelles sont les obligations du laboratoire pharmaceutique qui veut mettre un produit sur le marché (ou des sociétés auprès desquelles il sous-traite son activité clinique), au cours des essais cliniques qu’il conduit et, ensuite, une fois que le produit est sur le marché ? La Pharmacovigilance (Science et activités relatives à la détection, l’évaluation, la compréhension et la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème lié aux médicaments) est régie par de nombreux guidelines Avant le début de l’essai, redaction d’un Plan de Pharmacovigilance. Pendant l’essai, l’investigateur doit notifier tout événement indésirable survenu pendant l’essai, incluant des résultats de prélèvements sanguins anormaux. Les EIG doivent être déclarés au promoteur dans un délai de 24h afin de lui permettre de ré-évaluer rapidement le rapport bénéfice/risque et de prendre les mesures appropriées en cas de nouveaux risques potentiels. Le promoteur doit également en évaluer l’imputablité et la gravité. Non fait avec l’EIG de Maddie de Garay En tant que sous-traitant, les e-crf (site internet mis en place pour recueillir les données des essais) mis en place prévoient des e-mails automatiques au promoteur à chaque EIG saisi par l’investigateur. Un effet grave inattendu peut mettre fin à l’essai pour mise en danger des patients. Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Q1 - En matière de surveillance des effets indésirables, quelles sont les obligations du laboratoire pharmaceutique qui veut mettre un produit sur le marché (ou des sociétés auprès desquelles il sous-traite son activité clinique), au cours des essais cliniques qu’il conduit et, ensuite, une fois que le produit est sur le marché ? https://database.ich.org/sites/default/files/E2A_Guideline.pdf ensuite, une fois que le produit est sur le marché ? AMM conditionnelle Ce sont les professionnels de santé et les patients qui déclarent les effets. Le promoteur doit informer les autorités et mettre à jour le Plan de Gestion des Risques et informer les investigateurs en mettant à jour la Brochure Investigateur et le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). Il doit saisir les effets dans les bases de données relevant de son pays (Eudravigilance, VAERS …) Dans le cadre de l’AMM conditionnelle, le laboratoire doit transmettre tous les mois un « Monthly Safety Update », rapport mensuel de sécurité qui doit être transmis aux autorités Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Plus de 141 637 300 injections réalisées au total au 10/03/2022 • Plus de 109 210 500 injections avec COMIRNATY (BioNTech-Pfizer) • Plus de 23 482 000 injections avec SPIKEVAX (Moderna) • Plus de 7 857 200 injections avec VAXZEVRIA (AstraZeneca) • Plus de 1 085 400 injections avec COVID-19 VACCINE Janssen 148 877 évènements indésirables déclarés • 37 219 effets graves déclarés • 11 067 hospitalisations déclarées • 1 796 décès déclarés 61 ANSM rapport PV Données du 25/02/2022 au 10/03/2022 https://ansm.sante.fr/actualites/point-de-situation-sur-la-surveillance-des-vaccins-contre-la-covid-19-periode-du-25-02-2022-au-10-03-2022 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

• 1 effet indésirable potentiel déclaré toutes les 951 doses ; • 1 effet grave potentiel déclaré toutes les 3 805 doses ; • 1 hospitalisation potentielle déclarée toutes les 12 542 doses ; • 1 décès potentiel déclaré toutes les 77 283 doses. 62 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

ANSM focus femmes enceintes/allaitantes Rapport N°6 27/12/2020 au 07/10/2021 https://ansm.sante.fr/uploads/2021/12/21/20211221-covid19-vaccins-grossesse-8.pdf 69 % de cas graves comparés au 25 % pour la population totale Aucun signal détecté puisqu’on vaccine dès le 1ere trimestre de grossesse, période dans laquelle il y a les plus de fausses couches https://ansm.sante.fr/uploads/2021/11/19/20211119-covid-19-vaccins-grossesse-rapport-7-2.pdf Rapport N°7 Rapport N°8 05/11/2021 au 03/12/2021 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Signaux d’évaluation des risques 64 25 octobre 2021 : mise à jour de sécurité CDC « les vaccins Pfizer/BioNtech et Moderna augmentent le risque de Myocardites et péricardites chez les 12-39 ans. » CDC : 573 cas dont 50 % chez les – de 24 ans Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

12/2020 01/2021 02/2021 03/2021 04/2021 05/2021 06/2021 07/2021 08/2021 09/2021 10/2021 11/2021 12/2021 Apparition du risque de myocardite en Israël Entre décembre 2020 et le 13 septembre 2021, 165 cas de myocardites avec Comirnaty rapportés Au 18 août 2021, 2 574 cas rapportés au Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) 18ème rapport sur l’enquête de pharmacovigilance du vaccin Pfizer, 537 cas de myocardites/ péricardites en France, résolutives et non sévères pour la grande majorité Pas de signal de myocardite/péricardite Signal avéré https://www.fda.gov/media/150054/download https://cdn.who.int/media/docs/default-source/blue-print/shimabukuro_whoblueprint_myocarditis_who-vr-call_25oct2021.pdf?sfvrsn=40e99d51_7 https://www.hassante.fr/jcms/p_3290614/fr/strategie-devaccination-contre-la-covid-19-place-d-unrappel-par-le-vaccin-a-arnm-comirnaty 7 mois pour établir un Signal Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Risques dans Formulaire de consentement Sur le formulaire de consentement du Cincinatti Children’s hospital centre impliqué dans le recrutement des participants de l’essai Pfizer du 04/01/2022 On apprend que les myocardites affectent entre 1 /1000 et 1/10 000 enfants ou adolescents Sur une population de 6 Millions, cela fait entre 600 et 6000 personnes potentiellement touchés par une myocardite ! https://www.icandecide.org/wp-content/uploads/2022/02/Substudy-C.pdf Les effets sur le sperme, la grossesse, le fœtus ne sont pas connus. Sur quelle base scientifique vaccine t-on les femmes enceintes ? Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Questions • 7. Les interlocuteurs que nous avons entendus, externes à l’ANSM ou au processus de pharmacovigilance français, s’accordent pour dire qu’un produit de santé n’a jamais été si surveillé tant le système de pharmacovigilance a été mis en alerte et que celui-ci n’a également jamais autant fait preuve de transparence. Etes-vous d’accord avec ces observations ? • Je ne suis pas une spécialiste de la PV notamment en vie réelle, je n’ai que des questions de bon sens. • Sachant qu’il s’agissait d’un produit très innovant jamais utilisé, et encore moins sur une population aussi importante, a-t-on renforcé les effectifs ? Visiblement pas au CHRU de Tours « On manque de personnel » • Le délai pour établir des signaux ne provient-il pas du manque d’effectif ? https://www.lanouvellerepublique.fr/tours/tours-l-equipe-qui-traque-les-effetsindesirables-du-vaccin-a-fait-six-annees-en-une Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Quelles sont, à votre avis, les limites du système de pharmacovigilance français ? Voyez-vous des améliorations possibles ? Je ne peux pas répondre à ces questions en détail, ceci ne rentre pas dans le cadre de mes compétences, je suis biostatisticienne, pas PV. Etant donné que le système est basé sur la notification spontanée, la qualité des informations fournies via les formulaires est faible, sous-estimation importante du nombre de cas. En étant membre de l’association Verity France, je constate • que les personnes souffrant d’effets graves post-vaccination ne parviennent pas à obtenir un lien établi entre le vaccin et leurs effets alors qu’elles étaient en parfaite santé avant de se faire vacciner, • que leur prise en charge au niveau médical est catastrophique du fait du déni des effets secondaires par le corps médical, ce qui retarde d’autant plus le diagnostic • que la PV leur demande de faire des tests en tout genre, ce qui donne l’impression que tout est fait pour écarter le lien entre les vaccins et les effets • Que les effets soit disant transitoires tels que la myocardite, les problèmes de menstruation durent finalement depuis leur 1ère apparition Pour améliorer le système, on pourrait passer d’une pharmacovigilance passive à une PV active comme aux USA sur le modèle Vaccine Safety datalink. Les PBPV indiquent que « l’ANSM définit le plan de communication dans la mesure du possible en concertation avec les titulaires et exploitants concernés, qu’elle informe dans tous les cas, et élabore et/ou valide le contenu de l’information délivrée. », pouvez-vous nous éclairer sur le rôle des laboratoires dans les informations données au public ? Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

69 https://www.idbc.fr/odds-ratio-hazard-ratio-et-risque-relatif-quelles-differences/ Risque relatif RR Odds ratio OR Hazard Ratio HR Pr(Décès Exp.) / Pr(Décès non Exp.) = 0,3 / 0,1 = 3 Cote Exp. / Cote Non Exp. = 0,43 / 0,111 = 3,85 Prend en compte le temps de survenue de l’événement fonction de risque instantané Exp./ fonction de risque instantané Non Exp. au temps t Les Exp., ont 3 x plus de risques de décéder par rapport aux Non Exp. Régression logistique < 1 : décès moins fréquent dans le groupe Exp. que dans le groupe Non Exp. = 1 : décès aussi fréquent dans les deux groupes ; > 1 : décès plus fréquent ches les Exp. que dans le groupe Non Exp. Modèles de survie stratifié (Cox) Décés Pas de décès Total Probabilité de décès Cote Exposés 30 70 100 30/100 = 0,3 % 30/70=0,43 Non exposés 10 90 100 10/100 = 0,1% 10/90=0,111 Total 40 160 200 OR proche du RR si le nombre de décès est faible Rappel méthodologique Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

71 Objectif : Comparer chez les personnes âgées de 75 ans et plus les risques de formes graves de COVID-19 (hospitalisation pour COVID-19 et décès au cours d’une hospitalisation pour COVID-19) entre les personnes vaccinées entre le 27 décembre 2020 et le 30 avril 2021 et celles qui ne l’étaient pas. Données : données de remboursement de l’assurance maladie obligatoire, en particulier les données provenant du traitement des remboursements des soins de santé et des données provenant des établissements de santé (PMSI) Méthode : Appariement des personnes vaccinées à des témoins non vaccinées Période : du 27/12/2020 au 20/07/2021 Au moins 1 variant delta entre le 20/06/2021 eu 20/07/2021, soit une période épidémique courte 60 % des gens ont été vaccinés entre mars et avril 2021 Rapport paru le 11/10/2021 Etude EpiPhare Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Source : https://www.assembleenationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapportinformation.pdf Rapport OPECST du 15/12/2020 La population de l’étude est de 7,2 M de personnes de + de 75 ans, or cette population est de 6,4 M comme citée dans le Rapport OPECST du 15/12/2020 19 % des Individus comptés dans les 2 groupes 72 Etude EpiPhare Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Si on regarde pendant la période épidémique, on a 6 hospitalisations de moins pour le Moderna sur près de 182 000 personnes, 113 pour Pfizer sur 1,6 M et 0 pour AZ Réduction des risques d’hospitalisation / décès suite à l’hospitalisation après la dose 1 *Ajustement sur les variables d’appariement : âge, sexe, région, institutionnalisation en établissement avec ou sans PUI. **Ajustement sur les variables d’appariement listées ci-dessus, sur l’ensemble des caractéristiques décrites dans les tableaux 1 et 2, ainsi que sur la période de vaccination (janvier-février vs mars-avril 2021). Etude EpiPhare Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

BIAIS dans le choix de la population des non vaccinés qui est plus hospitalisée donc plus à risque Protection supérieure du 1er au 6eme jour après dose 1 alors que le vaccin n’est pas censé avoir le moindre effet > Protection ultérieures 74 Conclusion EpiPhare Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Etude « Évaluation du risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et d’embolie pulmonaire suite aux différents vaccins anti-COVID-19 chez les adultes de moins de 75 ans en France » du 18 janvier 2022. Evénements comptabilisés uniquement dans les 21 jours après 1ère et 2ème dose, pourquoi ne pas compter sur une fenêtre plus large (42, 90 jours ?) voire tous les événements ? Conclusions peu fiables https://ansm.sante.fr/actualites/les-vaccins-a-arnm-contre-la-covid-19-naugmentent-pas-le-risque-dinfarctus-du-myocarde-daccident-vasculairecerebral-ou-dembolie-pulmonaire-chez-les-adultes-de-moins-de-75-ans https://ansm.sante.fr/uploads/2021/11/08/20211108-covid-19-vaccins-rapport-epiphare-myocardite-pericardite.pdf Etude « Association entre les vaccins COVID-19 à ARN messager et la survenue de myocardite et péricardite chez les personnes de 12 à 50 ans en France » du 8 novembre 2021. Evénements comptabilisés uniquement dans les 21 jours après 1ère et 2ème dose, logique car ces EI apparaissent rapidement après les injections. Tous les ‘cas d’hospitalisation pour myocardite ou péricardite » survenus entre le 15 mai et le 31 aout 2021 parmi l’ensemble des personnes âgées de 12 à 50 ans en France ont été inclus. Tous les patients souffrant de myocardite post vaccination n’ont pas été hospitalisés. Les non vaccinés présents dans les bases sont des individus qui étaient malades avant d’être inclus dans l’étude puisqu’ils s’agit des données SNDS (PMSI). Pourquoi avoir inclus des patients avec antécédents de myocardite dans les 5 ans ? Totalement inutile Etude par appariement « chaque cas a été apparié à 10 témoins de même âge, sexe et département de résidence » Pourquoi pas d’analyse sur les événements de 1 à 21 jours mais en tronçonnant 1-7 et 8-21 ?

S. V. Subramanian- Akhil Kumar • Objectif : Etudier le lien entre le taux de vaccination et le nombre de cas Covid • calculé le nombre de cas de COVID-19 pour 1 million de personnes pour chaque pays ainsi que le pourcentage de la population entièrement vaccinée • Données : données brutes de Our World in data • 68 pays qui répondaient aux critères suivants : données disponibles sur la seconde dose de vaccin, données disponibles sur les cas de COVID-19, données disponibles sur la population, et dernière mise à jour des données dans les 3 jours précédant ou précédant le 3 septembre 2021. • Méthode : pas d’appariement • Période : jusqu’au 03/09/2021 • Article paru le 30/09/2021 Increases in COVID-19 are unrelated to levels of vaccination across 68 countries and 2947 counties in the United States European Journal of Epidemiology (2021) 36:1237–1240 S. V. Subramanian · Akhil Kumar https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8481107/pdf/10654_2021_Article_808.pdf Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

S. V. Subramanian- Akhil Kumar Association marginalement positive : les pays ayant un pourcentage plus élevé de la population entièrement vaccinés ont plus de cas de COVID-19 pour 1 million d’habitants. Pourcentage de comtés ayant connu une augmentation des cas entre deux périodes consécutives de 7 jours, par pourcentage de la population entièrement vaccinée dans 2947 comtés au 2 septembre 2021 65% à 70% 65% à 70% Israel Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Les résultats des essais sont-ils représentatifs de la réalité ? https://ourworldindata.org/covid-vaccinations 78 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Début en EHPAD 17/12/2020 79 Les résultats des essais sont-ils représentatifs de la réalité ? https://ourworldindata.org/covid-vaccinations Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Q 8. Pensez-vous que les données obtenues en vie réelle sont plus conclusives que les essais cliniques menés par Pfizer/BioNTech en matière d’efficacité et de sécurité du vaccin ? Christine COTTON – 05/04/2022 - © Les études en vie réelle majoritairement rétrospectives sur bases de données médico-administratives ne prennent en compte qu’une partie des informations. • Leur démonstration de l’efficacité des vaccins sur certaines populations ou sur les cas graves ont un niveau de preuve largement inférieur aux essais. • Les méthodes d’appariement tronquent le suivi des populations non vaccinées en les passant dans le groupe vacciné, d’où le nombre de patients comptés plusieurs fois. • Les cas positifs dès la dose 1 y sont rarement étudiés. • La mortalité toute cause n’est jamais étudiée. • Les études démontrant un effet sur la transmission sont d’autant moins fiables du fait de l’apparition des variants, ce qui peu paraître vrai à l’instant t devient obsolète quelques semaines plus tard. Pourquoi ne fait-on pas • Des études observationnelles prospectives ou des études de sécurité (PASS) afin d’étudier les effets indésirables ? • Une enquête de pharmacovigilance sérieuse en contactant les personnes comme demandé par ma pétition puisque le taux de report à la PV est faible ? Ceci, notamment, pour les apparitions de Creuzfeldt-Jacob dont le nombre est très réduit, le lien avec la vaccination ou non peut être établi facilement. Selon Bernard Bégaud, en 1994 « Pour la plupart des situations empiriques survenant dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, le nombre attendu reste faible et seul un à trois cas au maximum pourraient être acceptés comme pouvant être des coïncidences. » https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1364871/pdf/brjclinpharm00015-0024.pdf 80

l’ARNm technologie totalement innovante Source : https://www.msn.com/en-us/news/us/transcript-wp-subscriber-exclusive-albert-bourla-author-e2-80-9cmoonshot-inside-pfizer-e2-80-99snine-month-race-to-make-the-impossible-possible-e2-80-9d/ar-AAUTEjZ Interview A. Bourla “Moonshot: Inside Pfizer’s Nine-Month Race to Make the Impossible Possible” Washington Post Live – 10/03/2022 DR. BOURLA : C’était contre-intuitif parce que Pfizer se mettait sur la table, avait une très bonne expérience et expertise avec de multiples technologies qui pouvaient donner un vaccin …. L’ARNm était une technologie, mais nous avions moins d’expérience, seulement deux ans de travail sur ce sujet, et en fait, l’ARNm était une technologie qui n’avait jamais donné un seul produit jusqu’à ce jour, ni vaccin, ni aucun autre médicament. C’était donc très contre-intuitif, et j’ai été surpris lorsqu’ils m’ont suggéré que c’était la voie à suivre, et je l’ai remise en question. Je leur ai demandé d’expliquer comment ils pouvaient dire une chose pareille …. ils étaient très, très convaincus que c’était la bonne voie à suivre. Ils ont estimé que les deux années de travail sur l’ARNm depuis 2018 avec BioNTech pour développer le vaccin contre la grippe leur ont fait croire que la technologie est mature et que nous sommes sur le point de livrer un produit. Ils m’ont donc convaincu. J’ai suivi mon instinct qui me disait qu’ils savaient ce qu’ils disaient. Ils sont très bons, et nous avons pris cette décision très difficile à ce moment-là.” https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapport-information.pdf Rapport OPECST du 15/12/2020 Mr JF Eliaou Page 108 82 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

JF Delfraissy président du Conseil scientifique estime que les vaccins contre le Covid-19 sont des “vaccins-médicaments« (25/01/2022) Source https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/vaccin/covid-19-le-vaccin-est-un-peu-un-medicament-avec-une-action-formidable-pourjean-francois-delfraissy_4929057.html Etat des connaissances à ce jour https://www.cnbc.com/video/2022/03/11/pfizer-ceo-albert-bourla-on-need-for-fourth-covid-vaccine-dose-panvaccine-and-more.html Nécessité d’une 4ème dose Interview A. Bourla du 11/03/2022 « L’immunité ne dure pas après la 3ème dose, affaiblissement de la réponse immunitaire après 3, 4 mois » 83 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Jean-François Delfraissy, Président du Conseil scientifique “Pourquoi vacciner une population jeune qui a nettement moins de risque de développer une forme sévère ? Evolution du rapport bénéfice/risque Le rapport benefice/risqué est à réévaluer en fonction des nouvelles connaissances ou apparition d’effets indésirables, d’où la nécessité de s’interroger sur la pertinence de vacciner, notamment, les enfants et les adolescents qui sont particulièrement susceptibles de présenter des formes asymptomatiques de Covid-19. Source Conférence à Sciences Po Lille - COVID-19 : Science, politique et société du 15/03/2022 https://www.sciencespo-lille.eu/actualites/conference-pr-delfraissy-immunologue https://www.facebook.com/164020646985466/videos/1580674918985194/?so=watchlist&rv=video_home_www_playlist_video_list Rochelle Walensky, directrice des CDC américains (agences nationales US chargées de la protection de la santé publique) : « Nous étions si nombreux à vouloir être utiles. Nous étions si nombreux à vouloir dire : “OK, c’est notre ticket de sortie, non ?” “Maintenant, c’est fini”. Je pense donc que nous avons peut-être fait preuve de trop peu de prudence et de trop d’optimisme face à certaines bonnes choses qui se sont présentées à nous. » CDC director Rochelle Walensky, MD, MPH, a Washington University alum. Walensky discussed the pandemic with William G. Powderly, MD, the J. William Campbell Professor of Medicine and co-director of the Division of Infectious Diseases. Their conversation centered on domestic and global challenges facing public health officials as we emerge from the COVID-19 pandemic. Chaine du Washington University School of Medecine https://www.youtube.com/watch?v=I_hYgIpxM4A Christine COTTON – 05/04/2022 - © 84

Conclusion générale Christine COTTON – 05/04/2022 - © Toutes les recommandations et pratiques en application depuis des années ont été bafouées, de nouvelles recommandations étant établies en urgence afin de faciliter l’autorisation des vaccins Covid. Ceci représente une prise de risque sans précédent. Compte tenu des risques déjà identifiés, de la lenteur de l’établissement des effets graves par la pharmacovigilance, la poursuite de l’utilisation du vaccin Comirnaty en vie réelle présente un risque important pour la vie des personnes. Si la 1ère analyse intermédiaire avait été réalisée au bout de 6 mois de suivi, aucune autorisation n’aurait été donnée puisqu’on aurait observé la baisse quasi immédiate de l’immunité Il est donc nécessaire de suspendre en urgence toute vaccination par Comirnaty, pour l’ensemble de la population Soutenir de telles pratiques, c’est « ouvrir la porte » à la fin d’une Recherche Clinique digne de ce nom, les patients seront évidemment les premiers à en pâtir. (cf article de McKinsey « développer un produit en 100 jours » ). 86

Si les politiques sanitaires ne se basent plus sur les résultats des essais mais sur les études en vie réelle qui ont un niveau de preuve peu fiable, pour quelle raison continuer à faire des essais cliniques ? Quel est l’avenir de la Recherche Clinique si on « laisse passer » un essai ne respectant les Bonnes Pratiques Cliniques établies depuis des dizaines d’années sans rien dire ? • Pour les acteurs de la recherche privée ? • Pour les acteurs de la recherche publique ? • Pour les organismes de contrôle chargés de les contrôler ? Conclusion générale - 2 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

https://www.mckinsey.com/industries/healthcare-systems-and-services/ourinsights/ten-lessons-from-the-first-two-years-of-covid-19?cid=other-eml-dremipmck&hlkid=ee011309d17944b68fae004742b199ec&hctky=2025206&hdpid=2f587294-e250-4f7d-bedc-4a26119c2b77 87 “Le paradigme du développement des vaccins a été transformé du fait de l’urgence et, potentiellement, pour d’autres. Deux ans après, il est facile d’oublier à quel point le développement des vaccins COVID-19 a été remarquable. Le fait de passer en seulement 326 jours d’une séquence génomique à l’autorisation d’un vaccin COVID-19 par une autorité réglementaire stricte a pulvérisé tous les records précédents. En outre, la science biomédicale a livré plusieurs vaccins présentant une grande efficacité contre le COVID-19 sévère et un solide profil de sécurité global. La barre a été placée plus haut, et l’on discute désormais sérieusement de ce qu’il faudra faire pour réduire à 100 jours seulement le délai entre la séquence et l’autorisation pour la prochaine menace.” Article de McKinsey « développer un produit en 100 jours » ). Allons nous ruiner en quelques années une Recherche Clinique efficace et sûre ?

Q11. Quelles améliorations suggéreriez-vous concernant le processus d’émission de recommandations vaccinales, notamment en ce qui concerne l’évaluation de la balance bénéfice-risque ? Je ne suis pas compétente pour conseiller les responsables de la stratégie vaccinale mais il me semble que : • Communiquer sur les résultats réels des essais cliniques et pas sur espoirs d’efficacité basées des modélisations et des études en vie réelle qui s’avèrent fausses au fur et à mesure de l’apparition des variants aurait été un choix de transparence bénéfique pour tous. • Les lois de protections des participants aux essais vont toutes dans le sens de la minimisation des risques, ceci devrait à fortiori s’appliquer en vie réelle. • A-t-on minimisé le risque en étendant la vaccination aux personnes présentant des risques allergiques notamment celles ayant un stylo d’adrénaline alors que des effets graves étaient apparus en Angleterre dès le 1er jour de vaccination ? • A-t-on minimisé le risque en se précipitant pour vacciner des populations non étudiées dans les essais comme les femmes enceintes ou allaitantes sans aucune information ? • A-t-on minimisé le risque en ouvrant la vaccination à des populations ayant des risques très faibles d’avoir un covid grave sur la base de résultats intermédiaires portant sur de très faibles populations avec un suivi de 3 mois maximum comme les adolescents et les enfants ? Et ce, par un chantage qui les empêchaient de faire des activités de la vie courante ? • A-t-on minimisé le risque en obligeant le personnel soignant à se faire vacciner avec un produit qui n’empêche pas d’être malade ou de transmettre, se privant ainsi de milliers de personnes dont on a besoin mettant à mal encore davantage l’Hôpital Public ? • A-t-on minimisé le risque en autorisant le booster sans aucun résultat d’efficacité ? • Pourquoi les données de santé ne sont jamais présentées par statut vaccinal, non vacciné, 1 dose, 2 doses … ? • Pourquoi les données de mortalité sont-elles inaccessibles ? 88 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Q10. Avez-vous communiqué vos observations à l’ANSM, ou bien au COSV ou à la HAS, ces deux derniers étant responsables des recommandations vaccinales et donc de l’évaluation de la balance bénéfice-risque associée aux vaccins ? Si oui, avez-vous obtenu une réponse de leur part ? J’ai terminé mon expertise mi janvier 2022, mon rapport a été transmis par e-mail le 11/02/2022 à certains personnes de l’ANSM ayant participé à la revue des données Pfizer. Aucune réponse. 89 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Statut lanceur d’alerte • Le lanceur d’alerte est une personne qui signale des faits portant gravement atteinte à l’intérêt général. Depuis 2016 (loi “Sapin II”), il bénéficie d’un statut protecteur contre les risques encourus par ses révélations. Mais, face à une législation insuffisante, une proposition de loi plus protectrice vient d’être adoptée par le Parlement. • https://www.conseil-constitutionnel.fr/actualites/communique/decision-n-2022-838-dc-du-17-mars-2022-communique-de- presse 90 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Mortalité toutes causes inaccessible sur Santé Publique France 92 Y a-t-il une OMERTA sur les causes de décès ? Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Causes de décès inaccessible sur l’INSERM Y a-t-il une OMERTA sur les causes de décès ? 93 https://www.cepidc.inserm.fr/inserm/html/index2.htm Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Source : https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapport-information.pdf Rapport OPECST du 15/12/2020 La maladie en décembre 2020 94 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Avis du CCNE Source : Avis du CCNE : Enjeux éthiques relatifs à la vaccination contre la Covid-19 des enfants et des adolescents Réponse à la saisine du ministre des Solidarités et de la Santé du 09/06/2021 https://www.ccneethique.fr/sites/default/files/enjeux_ethiques_relatifs_a_la_vaccination_covid_08.06.21_0.pdf 95 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©

Le Comité Consultatif National d’Ethique avait déconseillé la vaccination • Chez les 12-16 ans du fait de risque de formes graves faible et de bénefice individuel faible et • Chez les moins de 12 ans jugée éthiquement et scientifiquement non acceptable 96 Christine COTTON – 05/04/2022 - ©